Αντώνης Κουρτίδης, PhD – Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Αναγεννητικής Ιατρικής και Κυτταρικής Βιολογίας, Μέλος Hollings Cancer Center, Μέλος Digestive Disease Research Center, Medical University of South Carolina
Στη μελέτη του μηχανισμού παρεμπόδισης RNA (RNA interference, RNAi) στην κυτταρική λειτουργία επικεντρώνεται το πεδίο έρευνας του Έλληνα βιολόγου, Αντώνη Κουρτίδη, ο οποίος έφυγε από την Ελλάδα πριν από 19 χρόνια και σήμερα εργάζεται στο Τμήμα Αναγεννητικής Ιατρικής και Κυτταρικής Βιολογίας του Πανεπιστημίου της Νότιας Καρολίνας.
Συνέντευξη: Κοσμάς Ζακυνθινός
Κύριε Κουρτίδη, τα τελευταία χρόνια έχουν σημειωθεί «άλματα» ως προς την εξεύρεση νέων μηχανισμών που καταπολεμούν τον καρκίνο. Ποιες είναι κατά την άποψη σας οι σημαντικότερες ανακαλύψεις;
Αν και ο καρκίνος είναι μια εξαιρετικά περίπλοκη ασθένεια, που μπορεί να διαφέρει εντελώς κατά όργανο, ιστολογικό τύπο, γενετική σύσταση και στάδιο, έχουν όντως γίνει άλματα τα τελευταία χρόνια σε πολλά από αυτά τα είδη καρκίνου.
Η πιο σημαντική εξέλιξη ίσως αφορά την ανοσοθεραπεία, που είναι η μόνη αποτελεσματική θεραπεία, κυρίως για επιθετικούς αιματολογικούς καρκίνους, αλλά και για κάποιους συμπαγείς μεταστατικούς.
Η ανοσοθεραπεία έγινε κυρίως εφικτή χάρη στην τεχνολογία γενετικής επιδιόρθωσης (gene editing) CRISPR/Cas9, όπου ανοσοποιητικά κύτταρα του ασθενούς απομονώνονται, τροποποιούνται γενετικά στο εργαστήριο, έξω από το σώμα του ασθενούς, για να αναγνωρίζουν και να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα, και μεταγγίζονται πίσω στον ασθενή, όπου και επιτίθενται και καταστρέφουν τον όγκο.
Ένα άλλο πεδίο με μεγάλες προοπτικές που αναπτύσσεται τελευταία, ειδικά μετά την πανδημία COVID-19, είναι η ανάπτυξη RNA εμβολίων. Αυτά τα εμβόλια, κατά τρόπο παρόμοιο με την ανοσοθεραπεία, «εκπαιδεύουν» το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει και να καταστρέφει τον όγκο. Αυτή η θεραπεία είναι ακόμα σε στάδιο κλινικής έρευνας (clinical trials) αλλά με αρκετή έως τώρα επιτυχία και αναμένεται να αποτελέσει ένα επόμενο μεγάλο βήμα στη θεραπεία του καρκίνου.
Μεγάλα άλματα έχουν γίνει και στη βασική έρευνα, όπου πλέον κατανοούμε πολύ καλύτερα τη σχέση μεταξύ του καρκινικού όγκου και του εξωκυτταρικού του περιβάλλοντος, αποκαλούμενου αλλιώς ως «στρώμα» (stroma). Το «στρώμα» αποτελείται κυρίως από μεσεγχυματικά κύτταρα (mesenchymal cells), ανοσοποιητικά κύτταρα, ίνες κολλαγόνου, φιμπρoνεκτίνης και λαμινίνης, αλλά και πάρα πολλά είδη μικροβίων (το λεγόμενο ανθρώπινο «μικροβίωμα»). Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι το «στρώμα», όπως και πολλοί από αυτούς τους μικροοργανισμούς, παίζουν καθοριστικό ρόλο στην συμπεριφορά του καρκινικού όγκου, ανοίγοντας καινούριους δρόμους για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις στο εγγύς μέλλον.
Που επικεντρώνεται η έρευνα του εργαστηρίου σας και τι σημαίνει η κατανόηση του μηχανισμού που ανακαλύψαμε πρόσφατα, σχετικά με τον μηχανισμό παρεμβολής RNA (RNAi);
Η κλασική διαδρομή που ακολουθεί η γενετική πληροφορία στα κύτταρά μας ξεκινάει από τα γονίδια στο DNA μας, τα οποία συνθέτουν («κωδικοποιούν») μόρια αγγελιοφόρου RNA (messenger RNA, mRNA) και με τη σειρά τους «μεταφράζουν» («translation») τη γενετική πληροφορία σε πρωτεΐνη.
Ο μηχανισμός παρεμπόδισης RNA (RNA interference – RNAi) ανακαλύφθηκε στα τέλη της δεκαετίας του ‘90 από τους Andrew Fire και Craig Melo που για την ανακάλυψή τους κέρδισαν το Νόμπελ Ιατρικής το 2006. Κατά τον μηχανισμό αυτό, μικρά μόρια RNA που ονομάζονται microRNAs (miRNAs) μπορούν να συνδέονται στα μόρια αγγελιοφόρου RNA (mRNA) και να «μπλοκάρουν» την πρωτεϊνοσύνθεση (εξ’ ου και «RNA παρεμπόδιση»). Η ανακάλυψη του μηχανισμού αυτού έφερε επανάσταση γιατί:
- αποκάλυψε ένα εκτεταμένο επίπεδο ρύθμισης της κυτταρικής λειτουργίας, που πριν αγνοούσαμε εντελώς,
- αποκάλυψε μια ολόκληρη οικογένεια χιλιάδων νέων μικρών μορίων RNA (miRNAs), που επίσης αγνοούσαμε, και
- μας προσέφερε ένα εκπληκτικό νέο εργαλείο στο εργαστήριο για να μελετήσουμε και να ελέγξουμε την κυτταρική λειτουργία αλλά και για να αναπτύξουμε νέες θεραπείες για πάρα πολλές ασθένειες.
Η δική μας έρευνα επικεντρώνεται στην συστηματική μελέτη μιας νέας κυτταρικής λειτουργίας που ανακαλύψαμε πριν από μερικά χρόνια, κατά την οποίο ένα σημαντικό κομμάτι του μηχανισμού RNAi είναι προσδεμένο και ελέγχεται στα κύτταρα από τις λεγόμενες κυτταρικές συνδέσεις (cell-cell junctions – adherens junctions). Αυτές οι κυτταρικές συνδέσεις είναι υπεύθυνες για την σύνδεση των κυττάρων μεταξύ τους στους ιστούς και τα όργανά μας και είναι απόλυτα κρίσιμες για την αρχιτεκτονική και τη λειτουργία των οργάνων μας, αλλά και για την ίδια την ύπαρξή μας: δεν θα υπήρχαν πολυκύτταροι οργανισμοί στη Γη χωρίς τις κυτταρικές συνδέσεις!
Μάλιστα, η αποδιοργάνωση των κυτταρικών συνδέσεων είναι ένα από τα κύρια «συμπτώματα» πάρα πολλών ασθενειών και κυρίως του καρκίνου. Η δική μας έρευνα επικεντρώνεται στο να απαντήσουμε σε τρία κύρια ερωτήματα:
- ποια είναι τα συγκεκριμένα μόρια RNA που ελέγχονται από τις κυτταρικές συνδέσεις,
- πώς «βρίσκουν» τα συγκεκριμένα μόρια RNA το «δρόμο» τους για τις κυτταρικές συνδέσεις μέσα στην κυτταρική «σούπα», και
- ποιος ακριβώς είναι ο ρόλος του νέου αυτού μηχανισμού στην καρκινογένεση και πώς μπορεί να χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά.
H αποκάλυψη των ρόλων αυτού του μηχανισμού στην κυτταρική ομοιόσταση και τη συμπεριφορά των κυττάρων αλλάζει τα δεδομένα ως προς την κατανόηση της ασθένειας. Πόσο κοντά βρισκόμαστε σε αυτό το ενδεχόμενο;
Το καινούριο δεδομένο που φέρνει η έρευνά μας και ο μηχανισμός που μελετάμε, είναι ότι συνδέει απευθείας την αρχιτεκτονική του κυττάρου (κυτταρικές συνδέσεις) με τον μηχανισμό RNAi και επομένως τον έλεγχο της έκφρασης των μορίων mRNA, της πρωτεϊνοσύνθεσης και κατ’ επέκταση της όλης συμπεριφοράς του κυττάρου.
Μάλιστα, τα πιο πρόσφατα ευρήματα από το εργαστήριό μας ενισχύουν ακόμα περισσότερο αυτή την αντίληψη καθώς δείχνουν ότι ο μηχανισμός RNAi προσδένεται στις κυτταρικές συνδέσεις μέσω του κυτταροσκελετού ακτίνης (actin cytoskeleton). Όπως τα κόκαλά μας καθορίζουν το σχήμα μας και το πως κινούμαστε, το ίδιο είναι και ο κυτταροσκελετός ακτίνης για το κύτταρο: καθορίζει το σχήμα και την κίνηση του κυττάρου. Επίσης, σταθεροποιεί και τις κυτταρικές συνδέσεις και μαζί με αυτές και τον μηχανισμό RNAi, με βάση τα καινούρια μας ευρήματα.
Με απλά λόγια η «μηχανική» του κυττάρου καθορίζει και την συμπεριφορά του –το πώς «φαίνεται» το κύτταρο με το τι «κάνει». Μάλιστα, έχουμε επίσης βρει πρόσφατα ότι διατάραξη αυτού του μηχανισμού RNAi οδηγεί σε αλλαγές στο εξωκυτταρικό περιβάλλον (το «στρώμα») που επιτρέπουν σε καλοήθη κύτταρα να κινούνται και να εισβάλλουν σαν καρκινικά, που είναι από τα κύρια χαρακτηριστικά της καρκινογένεσης. Ξανά δηλαδή, μιλάμε για ένα μηχανισμό RNAi που «ελέγχει» και «ελέγχεται» από την αρχιτεκτονική και την μηχανική του κυττάρου για να τη σταθεροποιήσει και αυτός ο έλεγχος χάνεται με την διατάραξη του μηχανισμού. Γι’ αυτό και έχουμε ονομάσει αυτό τον μηχανισμό «μηχανοευαίσθητο» RNAi («mechanosensitive RNAi»). Τα ευρήματά μας όντως δείχνουν διατάραξη του μηχανισμού σε δείγματα από ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου και σε όλα τα στα στάδια, που σημαίνει ότι αυτές οι αλλαγές συμβαίνουν νωρίς στην καρκινογένεση. Επίσης, δείχνουν ότι μπορούμε να περιορίσουμε πειραματικά την δυνατότητα καρκινικών κυττάρων να μεγαλώνουν όγκους σε ποντίκια όταν επαναφέρουμε τον διαταραγμένο μηχανισμό.
Ένας κύριος στόχος μας είναι να κατανοήσουμε πλήρως το ρόλο αυτού του μηχανισμού στην καρκινογένεση στο εργαστήριο και σε πειράματα με ποντίκια και να εντοπίσουμε τρόπους και μόρια, π.χ. microRNAs, που θα μπορούσαν να «διορθώσουν» την διατάραξη του μηχανισμού στα αρχικά στάδια της καρκινογένεσης και θα μπορούσαν να δοκιμαστούν κλινικά, στα επόμενα στάδια αυτής της έρευνας.
Η έλευση των νέων τεχνολογιών, πόσο επιταχύνουν το πεδίο Έρευνας, εισάγοντας ταχύτερα νέες και πιο αποτελεσματικές θεραπείες στη φαρέτρα των ασθενών;
Οι νέες τεχνολογίες είναι απόλυτα καθοριστικές και έχουν συμβάλλει τα μέγιστα στην αλματώδη πρόοδο σε κάθε επιστημονικό πεδίο. Όπως για παράδειγμα τα τηλεσκόπια Hubble και James Webb μας επέτρεψαν να δούμε στις εσχατιές του σύμπαντος, έτσι και η ανάπτυξη μικροσκοπίων υψηλής ανάλυσης (super resolution confocal microscopy), μας επιτρέπει να δούμε με εκπληκτική λεπτομέρεια και ακρίβεια τη δομή του κυττάρου, να κατανοήσουμε καλύτερα τη λειτουργία του, και να βρούμε πιο αποτελεσματικές θεραπείες. Η δική μας έρευνα δεν θα μπορούσε να προχωρήσει –ή να έχει καν υπάρξει– χωρίς αυτά τα μικροσκόπια. Επίσης, μέθοδοι όπως οι τεχνολογίες αλληλούχησης υψηλής ανάλυσης των μορίων RNA ενός κυττάρου ή ιστού (deep RNA sequencing) μας έχουν επιτρέψει να ανακαλύψουμε μόρια microRNAs και να μετρήσουμε τα επίπεδά τους με μεγάλη ακρίβεια.
Τεχνολογίες γενετικής επιδιόρθωσης (gene editing), όπως το CRISPR/Cas9, μας έχουν επιτρέψει να τροποποιήσουμε και να μελετήσουμε γονίδια με μεγάλη ακρίβεια τόσο σε κύτταρα όσο και σε ποντίκια. Τεχνολογίες οργανοειδών (organoids) μας επιτρέπουν να ανασυστήσουμε ολόκληρα όργανα (π.χ. παχύ έντερο) σε καλλιέργεια στο εργαστήριο και να μελετήσουμε τόσο την φυσιολογική τους λειτουργία όσο και τι οδηγεί σε ασθένειες, όπως καρκίνος. Η έλευση της τεχνητής νοημοσύνης (artificial intelligence, AI) αλλάζει επίσης τα δεδομένα στην ταχύτητα και ακρίβεια ανάλυσης δεδομένων, τόσο στο εργαστήριο, όσο και στην κλινική, ακόμη και στον εντοπισμό π.χ. όγκων. Αυτό είναι ακόμη πιο σημαντικό αν συνυπολογίσουμε ότι όλες οι παραπάνω τεχνολογίες (π.χ. confocal microscopy, RNA sequencing) παράγουν τεράστιους όγκους δεδομένων που απαιτούν υψηλή υπολογιστική δύναμη, αλλά και «μάτια» για να τα αναλύσουν. Η τεχνητή νοημοσύνη μπορεί πραγματικά να αποτελέσει επανάσταση στην ανάλυση δεδομένων και να επιταχύνει γεωμετρικά νέες ανακαλύψεις και θεραπείες. Γενικώς, το παρόν και το μέλλον είναι λαμπρό.
Τα τελευταία χρόνια διακριθήκατε για το ερευνητικό σας έργο. Τι αφορούσαν οι βραβεύσεις αυτές;
Το μεγαλύτερο βραβείο για κάθε ερευνητή είναι η στιγμή που τα ευρήματά μας, μετά από πολλά χρόνια δουλειάς και αποτυχημένων πειραμάτων και αφού περάσουν τον εξονυχιστικό «μύλο» του ελέγχου από την επιστημονική κοινότητα (peer-review), θα δημοσιευθούν και θα βάλουν ένα ακόμα λιθαράκι στην επιστημονική γνώση.
Ακόμα μεγαλύτερο βραβείο είναι όταν αυτά τα ευρήματά μας γίνονται αναφορά σε εργασίες συναδέλφων, που σημαίνει ότι η δουλειά μας συνεισφέρει στο να πάει η γνώση ένα βήμα παραπέρα. Η μετάδοση της γνώσης στην επόμενη γενιά ερευνητών και οι δικές τους επιτυχίες στην έρευνα είναι ένα άλλο μεγάλο βραβείο. Η πιθανότητα κάποια στιγμή τα ευρήματά μας να βοηθήσουν τελικά ασθενείς, ίσως αποτελεί τελικά το πιο σημαντικό βραβείο.
Ξεκινήσατε τα πρώτα βήματα σας από την Ελλάδα, παίρνοντας το πτυχίο σας από το Τμήμα Βιολογία του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Κατόπιν, τα δεδομένα άλλαξαν, με τα επόμενα βήματα σας να αναπτύσσονται γοργά στο εξωτερικό. Ήταν εύκολη η «διαδρομή» σας;
Η μετάβαση στην Αμερική –πριν από 19 χρόνια πλέον– δεν ήταν σίγουρα εύκολη. Η διαφορετική ζωή εδώ ήταν ένα πολιτισμικό σοκ στην αρχή, όπως και ο πολύ διαφορετικός τρόπος δουλειάς, τόσο επαγγελματικά όσο και ερευνητικά. Ωστόσο, η προσαρμογή ήταν υποχρεωτικά σχετικά γρήγορη καθότι οι απαιτήσεις μεγάλες και οι ρυθμοί φρενήρεις. Η οικονομική κρίση του 2008-09 χτύπησε και την έρευνα εδώ, τόσο όσον αφορά την χρηματοδότηση όσο και τις θέσεις εργασίας.
Ουσιαστικά η χρηματοδότηση για την έρευνα στις ΗΠΑ –αν και παραμένει η υψηλότερη από οποιαδήποτε άλλη χώρα στον κόσμο και αν και βελτιώθηκε σχετικά τα τελευταία χρόνια– δεν ανέκαμψε ποτέ στα προ-οικονομικής κρίσης επίπεδα (συνυπολογίζοντας και τον πληθωρισμό).
Γενικά, η εξασφάλιση χρηματοδότησης της έρευνάς μας είναι πάντα αυτό που μας κρατάει σε εγρήγορση και ξάγρυπνους τα βράδια! Παρόλες τις δυσκολίες όμως, δεν μετάνιωσα ποτέ για αυτό το «ταξίδι» –έμαθα πάρα πολλά όλα αυτά τα χρόνια και ωρίμασα σαν επιστήμονας και σαν άνθρωπος, μου δόθηκε η ευκαιρία να κάνω υψηλού επιπέδου έρευνα στη «Μέκκα» της επιστήμης και να γνωρίσω και να ονομάζω συναδέλφους και φίλους καταπληκτικούς επιστήμονες και ανθρώπους που προέρχονται από κάθε γωνιά της Γης.
Σήμερα, εργάζεστε στο Τμήμα Αναγεννητικής Ιατρικής και Κυτταρικής Βιολογίας του Πανεπιστημίου της Νότιας Καρολίνας. Υπάρχει αντίστοιχη ή κάποια άλλη θέση στην Ελλάδα που θα σας ενδιέφερε να επιστρέψετε κάποια στιγμή;
Όταν έφυγα από την Ελλάδα το 2004 για τις ΗΠΑ, ο σκοπός μου ήταν να επιστρέψω όταν τα πράγματα βελτιώνονταν, κυρίως αναφορικά με τα ακαδημαϊκά μας ιδρύματα. Ωστόσο η οικονομική κρίση –όπως ίσως ήταν αναμενόμενο– επιδείνωσε την κατάσταση, με αποτέλεσμα τα πανεπιστήμιά μας να αντιμετωπίζουν παρατεταμένη υποβάθμιση.
Δυστυχώς, η αναιμική χρηματοδότηση δεν ήταν ο μόνος λόγος –τα πανεπιστήμιά μας νοσούν από πολλές ενδογενείς παθογένειες και αναχρονιστικές νοοτροπίες καθ’ όλη τη διάρκεια της μεταπολίτευσης.
Γενικώς, η έρευνα και η επιστήμη στην Ελλάδα δεν φαίνεται να αποτελεί ακόμα προτεραιότητα, είτε από την ηγεσία, είτε κυρίως από την ίδια την κοινωνία και η σημασία της δεν εκτιμάται αναλογικά με τα οφέλη που αντικειμενικά παρέχει σε κάθε επίπεδο –ανταγωνιστικό, οικονομικό, παιδείας, υγείας.
Η Ελλάδα έχει εκπληκτικούς και δημιουργικούς επιστήμονες και πολύ μεγάλες δυνατότητες να γίνει ένα επίκεντρο έρευνας και καινοτομίας, αν γίνουν οι σωστές κινήσεις και δοθούν στο ερευνητικό μας δυναμικό οι κατάλληλες συνθήκες. Χώρες ίδιου ή μικρότερου εκτοπίσματος, όπως η Ολλανδία ή η Ελβετία, το κατάφεραν. Σε ένα τέτοιο περιβάλλον θα με ενδιέφερε να επιστρέψω και να πάρω μέρος στη «γιορτή»!
Who is Who
- Ο Αντώνης Κουρτίδης γεννήθηκε στην Ελλάδα και πήρε το πτυχίο του στη Βιολογία το 1998 από το Τμήμα Βιολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (με βαθμό 8.54/10 –στο τοπ 3%).
- Το 2004 πήρε το διδακτορικό του στη Μοριακή Βιολογία και Εξέλιξη, και πάλι από το ΑΠΘ. Από το 2004 ως το 2009 ήταν μεταδιδακτορικός ερευνητής στο GenNYSis Center for Excellence in Cancer Genomics στο State University of New York (SUNY) at Albany. Το 2009 ξεκίνησε τη συνεργασία του με την Κλινική Mayo στο Jacsonville της Φλόριντα. Από το 2009 ως το 2011 διετέλεσε ανώτερος μεταδιδακτορικός ερευνητής. Από το 2011 μέχρι και το 2016 υπήρξε Ερευνητής Συνεργάτης στην Κλινική Mayo και από το 2014 έως το 2016 Λέκτορας Καρκινικής Βιολογίας. Στο διάστημα 2016 έως 2022 Επίκουρος Καθηγητής στο Τμήμα Αναγεννητικής Ιατρικής και Κυτταρικής Βιολογίας, στο Medical University of South Carolina και από το 2023 έως και σήμερα, Αναπληρωτής Καθηγητής στο Τμήμα Αναγεννητικής Ιατρικής και Κυτταρικής Βιολογίας, του Medical University of South Carolina.
- Το 1998 του απονεμήθηκε η υποτροφία Τζιβόγλου για προπτυχιακές σπουδές και από το 2000 ως το 2002 η υποτροφία από το ίδρυμα Μποδοσάκη για διδακτορικές σπουδές. Το 2022 του απονεμήθηκε το «Developing Scholar Award» από το Medical University of South Carolina.
